Y-хромосома микроделециясы: себептері, тексеруі және фертилдік

Y-хромосома микроделециясы — Y-хромосомада ДНҚ-ның кішкентай бөліктері жоғалған генетикалық өзгеріс. Бұл жоғалған бөліктер сперматозоид өндірісі (сперматогенез) үшін маңызды гендерді қамтитындықтан, микроделециялар ауыр ерлер бедеулігінің жетекші генетикалық себептерінің бірі болып табылады.

Әсер еткен нақты аймаққа байланысты микроделеция күрт төмендеген сперматозоид санына (ауыр олигозооспермия) немесе олардың эякулятта толық жоқтығына (азооспермия) әкелуі мүмкін. Микроделецияны мамандандырылған генетикалық талдау арқылы анықтау маңызды диагностикалық анықтық береді: көмекші репродукция үшін сперматозоид алуға бола ма екенін анықтайды және болашақ ұрпаққа арналған генетикалық кеңес беруге бағыттайды.

Биологиялық ерлерде әдетте бір X-хромосома және бір Y-хромосома болады (46,XY). Y-хромосоманың ұзын иығы (Yq) AZF (азооспермия факторы) аймағы деп аталатын арнайы аймақты қамтиды. Бұл аймақ ұрықтарға жетілген, функционалды сперматозоидтарды қалай өндіру керектігін «нұсқау беретін» көптеген гендерді қамтиды.

«Микроделеция» термині жоғалған генетикалық материал бөлігі өте кішкентай екенін білдіреді — ол қарапайым микроскоп астында әдеттегі хромосома талдауы (кариотиптеу) кезінде көрінбейді. Мұндай микроделецияларды анықтау озық молекулалық ДНҚ талдауын талап етеді.

Пациенттер жиі өмір салты, физикалық жарақат немесе өткен аурулар олардың генетикалық делециясына себеп болды ма деп сұрайды. Y-хромосома микроделециялары пациенттің әкесінде сперматозоид түзілу кезінде немесе ерте эмбрионалды даму үдерісінде спонтанды құрылымдық қайта құрылу оқиғалары нәтижесінде пайда болады. Олар тамақтану, дене жаттығулары, стресс, мастурбация, жыныстық белсенділік немесе күнделікті сыртқы факторлар әсерімен байланысты емес.

De novo (спонтанды) — Y-хромосома микроделецияларының көпшілігі әкесі делеция тасымалдаушысы болмаған ер адамда жаңа генетикалық өзгеріс ретінде пайда болады. Тұқым қуалайтын — ер адам микроделецияны биологиялық әкесінен тікелей мұра етіп алуы мүмкін; ауыр делециясы бар ерлер жиі фертилдік қиындықтарға тап болғанымен, жеңілірек ішінара делециясы бар ерлер кейде табиғи жолмен бала көре алады және белгіні ұрпаққа береді.

Клиникалық нәтиже нақты қай AZF субаймағы жоқ екеніне байланысты. AZFa: ауыр бұзылу (жиі «тек Сертоли жасушалары» синдромы), сперматозоид алу үшін болжам өте нашар — micro-TESE әдетте ұсынылмайды. AZFb: ауыр бұзылу (сперматогенез тоқтауы), болжам да өте нашар. AZFb+c/біріктірілген делеция: бірнеше субаймақты қамтитын ауқымды делеция, болжам өте нашар. AZFc: ең кең таралған түрі, өзгермелі ағым (төмендеген саннан обструктивті емес азооспермияға дейін), болжам жақсы — сперматозоидтар жиі эякулятта болады немесе micro-TESE әдісімен алынуы мүмкін. Ішінара делециялар: AZFa, AZFb немесе AZFc ішіндегі толық емес жоғалған сегменттер, нәтиже әртүрлі және мамандандырылған генетикалық бағалауды талап етеді.

AUA/ASRM ұсыныстарына сәйкес, толық AZFa немесе AZFb делецияларында хирургиялық жолмен сперматозоид алу (мысалы, micro-TESE) сәттілік ықтималдығы өте төмен болғандықтан әдетте ұсынылмайды. Ең кең таралған AZFc делециясында клиникалық көрініс айтарлықтай ерекшеленеді: кейбір ерлерде ауыр олигозооспермия сақталады, басқаларында обструктивті емес азооспермия дамиды; азооспермияда хирургиялық жолмен сперматозоид алу жиі сәтті болады. Ішінара делециялар (мысалы, gr/gr) автоматты түрде азооспермияға әкелмейді — оларға ие көптеген ерлер фертилдік әлеуетін сақтап қалады.

Y-хромосома микроделециясымен байланысты айқын физикалық белгілер жоқ. Бұл генетикалық жағдайы бар ерлер әдетте: қалыпты физикалық даму мен екіншілік жыныс белгілеріне; қалыпты бұлшықет массасына, дауыс тереңдігіне және шаш өсуіне; қалыпты эректильді қызметке, либидоға және эякулят көлеміне; қалыпты немесе қалыптыға жақын қан сарысуындағы тестостерон деңгейіне ие болады.

Y-хромосома микроделециясының негізгі белгісі — жүктілендіруде қиындық, ол тек сперма талдауы күрт төмен сперматозоид санын немесе олардың толық жоқтығын анықтағанда табылады.

Y-хромосома микроделециясын тексеру фертилдігін бағалайтын әрбір ер адам үшін қажет емес. AUA мен ASRM клиникалық ұсыныстары арнайы мына ерлер үшін тексеруді ұсынады: обструктивті емес азооспермия (өндіріс бұзылуы салдарынан сперматозоидтардың толық жоқтығы) және концентрациясы ≤1 млн/мл болатын ауыр олигозооспермия.

Тексеру төрт қарапайым кезеңнен тұрады: қан үлгісін алу (тамырдан әдеттегі алу); ДНҚ бөліп алу (зертханада геномдық ДНҚ оқшаулау); полимеразды тізбекті реакция (AZFa, AZFb және AZFc аймақтарындағы арнайы учаскелерді — sequence-tagged sites, STS — PCR амплификациясы); молекулалық түсіндіру (AZF локустарының бар немесе жоқтығын растау). Еуропалық Андрология Академиясының (EAA) ұсыныстарын ұстана отырып, зертханалар дәл, стандартталған анықтауды қамтамасыз ету үшін барлық AZF аймақтарында белгілі STS маркерлерін талдайды.

Екі жағдай да ерлер бедеулігінің біріншілік генетикалық себептері, бірақ олардың механизмдері әртүрлі. Y-хромосома микроделециясында генетикалық негіз — жоғалған құрылымдық сегмент, диагностика — молекулалық PCR талдауы, физикалық көрініс әдетте типтік, гормоналды фон көбіне қалыпты. Клайнфельтер синдромында генетикалық негіз — қосымша X-хромосома (әдетте 47,XXY), диагностика — стандартты кариотиптеу, ұзын бой, түк жамылғысының азаюы, гинекомастия мүмкін, гормоналды фон әдетте төмен тестостерон мен айтарлықтай жоғарылаған ФСГ/ЛГ-ні қамтиды.

Y-хромосома микроделециясы талдауының оң нәтижесі биологиялық әкелік мүмкін емес дегенді білдірмейді. AZFc делециясында: эякулятта табылған сперматозоидтар IVF+ICSI үшін криосақталуы мүмкін; егер эякулятта сперматозоид болмаса, ұрық тінінен микрохирургиялық экстракция (micro-TESE) жиі ICSI үшін сперматозоидтарды тікелей ұрық тінінде табуға мүмкіндік береді.

Иә, ұлға өтуі мүмкін. Бұл көмекші репродукцияны жоспарлап отырған жұптар үшін ең маңызды кеңес беру нүктесі. Y-хромосома ер жынысын анықтайды. Y-хромосома микроделециясы бар ер адам ICSI арқылы өз сперматозоидымен бала көргенде: биологиялық ұлдар оның Y-хромосомасын және сол арқылы микроделецияны мұра етіп алады және ересек жаста осындай фертилдік қиындықтарға тап болуы мүмкін; биологиялық қыздар әкенің X-хромосомасын мұра етіп алады және микроделеция мен онымен байланысты фертилдік мәселелерін мұра етпейді. IVF/ICSI циклдарын бастамас бұрын толық генетикалық кеңес беру қатты ұсынылады.

Өмір салты микроделецияға себеп болуы немесе оны емдеуі мүмкін бе? Екеуі де жоқ — микроделециялар жасуша бөліну кезінде пайда болатын құрылымдық генетикалық оқиғалар; алкоголь, темекі шегу, стресс, тамақтану, ноутбук жылуы және дене жаттығулары делеция пайда болуына әсер етпейді, және генетикалық жоғалтуларды дәрі-дәрмекпен, қоспалармен немесе өмір салтын өзгертумен кері қайтаруға болмайды. Соған қарамастан салауатты өмір салты әлі де маңызды: ол ДНҚ-ны өзгерте алмаса да, өмір салты факторларын оңтайландыру жалпы ұрық қызметін, гормоналды фонды және қалған сперматозоид өндірісінің сапасын жақсартады.

Микроделециясы бар ер адам биологиялық бала көре ала ма? Иә, әсіресе AZFc делециясында — сперматозоидтарды жиі эякулятта табуға немесе IVF/ICSI үшін micro-TESE әдісімен хирургиялық жолмен алуға болады. Микроделеция төмен тестостеронға себеп бола ма? Әдетте жоқ — AZF аймақтары негізінен сперматозоид өндірісін, Лейдиг жасушалары арқылы тестостерон синтезін емес, басқарады; көпшілік әсер еткен ерлерде тестостерон деңгейі қалыпты сақталады.